Para explicar el origen del hombre lobo en las creencias populares en Europa por los siglos XVIII y XIX se ha propuesto una teoría.
El cornezuelo es un hongo cuyo consumo provoca envenenamiento. Crece en los lugares donde se cultiva centeno en temporadas húmedas, generalmente después de invierno helados. El envenenamiento solía afectar a pueblos enteros, generalmente las zonas más pobres, lo cual provocaba alucinaciones, histeria colectiva y paranoia, así también como convulsiones y en algunas ocasiones la muerte (el LSD se deriva del cornezuelo). Por ello, se adjudica el consumo de este hongo al hecho de haber visto cosas tales como un hombre lobo.
Como la mayoría de los intentos de usar la ciencia moderna para explicar creencias religiosas y folclore popular, esta teoría no acaba de convencer. Por ejemplo, no explica el porqué de los brotes de histeria sobre brujería y todas las leyendas de transformaciones en animales que existen alrededor del mundo, incluyendo en lugares donde no hay cornezuelo del centeno. La histeria y la superstición han existido a través del mundo por toda la historia registrada, y, generalmente hablando, el envenenamiento por consumo de hongos no es la razón de todos estos acontecimientos.
De forma similar, ciertos investigadores modernos han intentado usar condiciones tales como rabia, hipertricosis (crecimiento excesivo del pelo por todo el cuerpo) o porphyria (un desorden enzimático con síntomas como las alucinaciones y paranoia) para explicar para la creencia del hombre lobo, aunque los síntomas de esas dolencias no emparejan completamente con el folclore o la evidencia de los episodios de histeria colectiva.
También existe un raro desorden mental llamado Licantropía clínica, en la que la persona afectada tiene una ilusoria creencia de que él o ella se están transformando en otro animal, aunque no siempre resulte en un lobo u hombre-lobo.
Otros consideran que las leyendas de hombre-lobo nacieron como parte del chamanismo y los tótems, animales en las culturas primitivas basadas en la naturaleza. El término «Teriantropía» ha sido adoptado para describir un concepto espiritual en el que el individuo cree que él o ella tienen el espíritu o alma, en su totalidad o en parte, de un animal no-humano.
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